O tratamento antimicrobiano empírico da neutropenia febril deve ser iniciado o mais breve possível, preferencialmente, dentro da primeira hora da suspeita clínica, caracterizando uma urgência médica. A coleta de culturas, caso não disponível de imediato, não deve retardar o início da terapia.
A premissa de oferecer cobertura empírica inicial para bacilos gram-negativos provenientes de episódios de translocação bacteriana do trato gastrointestinal continua sendo bastante valorizada, apesar do aumento do isolamento de gram positivos nestes pacientes. Assim, a escolha de um agente anti-pseudomônico pela via endovenosa e em regime hospitalar consiste na abordagem terapêutica inicial. Cefepime, Piperacilina+Tazobactam ou um carbapenêmico (meropenem ou imipenem) são opções referendadas (A-I). Pacientes classificados como de baixo risco pelo índice MASCC podem receber a associação Amoxicilina/Clavulanato e Ciprofloxacina pela via oral em tratamento domiciliar.