Nas matrizes insolúveis, constituídas por ceras (nesse caso, também denominadas matrizes hidrofóbicas) ou polímeros insolúveis em água (nesse caso, também denominadas matrizes inertes), o fármaco é liberado essencialmente por difusão (para matrizes hidrofóbicas, pode haver um mecanismo de erosão associado).
Em decorrência de sua insolubilidade, a matriz ou parte dela pode ser eliminada nas fezes, mas isso não significa que não houve liberação total do fármaco no trato gastrointestinal.
Nas matrizes hidrofílicas, a liberação é regulada pelos processos de intumescimento, difusão e erosão. Quando a forma farmacêutica entra em contato com os fluidos gastrintestinais, o polímero na sua superfície é hidratado e intumesce, formando uma camada gelificada.
A camada gelificada é posteriormente dissolvida, promovendo a erosão do comprimido. Outras camadas de gel são formadas e dissolvidas sucessivamente na superfície da forma farmacêutica. O fármaco é liberado por difusão através dessas camadas gelificadas e/ou erosão da matriz.
Em sistemas matriciais hidrofílicos a substância ativa é combinada com excipientes em grânulos que lentamente sofrem erosão nos fluidos corporais, liberando de forma progressiva o fármaco para absorção.
Quando esses grânulos são misturados com grânulos de fármacos preparados sem o excipiente, aqueles que não contêm excipiente proporcionam efeito imediato, e aqueles que o contêm proporcionam a liberação prolongada.