A maior parte dos fármacos é um ácido ou uma base orgânica, ocorrendo sob formas ionizadas ou não ionizadas em um ambiente aquoso. A forma não ionizada é habitualmente solúvel em lipídio (lipofílica) e difunde-se imediatamente através de membranas celulares. A forma ionizada tem baixa lipossolubilidade (mas alta solubilidade aquosa — i. e., hidrofílica) e alta resistência elétrica e, por isso, não pode penetrar facilmente na membrana celular.
A proporção de forma não ionizada existente (e, dessa maneira, a capacidade do fármaco de cruzar a membrana) é determinada pelo pH do ambiente e pK (constante de dissociação ácida) do fármaco. pK é o pH em que as concentrações das formas ionizadas e não ionizadas são iguais. Quando o pH é mais baixo que o pK, predomina a forma não ionizada de um ácido fraco; porém, no caso de uma base fraca, é a forma ionizada que predomina. Assim, no plasma (pH 7,4), a razão das formas não ionizadas para as ionizadas de um ácido fraco (p. ex., com pK de 4,4) é 1:1.000; no suco gástrico (pH 1,4), a razão é inversa (1.000:1). Portanto, quando se administra um ácido fraco por via oral, a maior parte do fármaco no estômago está na forma não ionizada, favorecendo a difusão através da mucosa gástrica. Para uma base fraca com pK de 4,4, o resultado é o inverso, ou seja, no estômago, a maior parte do fármaco está na forma ionizada.
Teoricamente, fármacos que são ácidos fracos (p. ex., ácido acetilsalicílico) são mais rapidamente absorvidos de um meio ácido (estômago) que fármacos que são bases fracas (p. ex., quinidina). Contudo, independentemente de o fármaco ser ácido ou básico, a maior parte da absorção ocorre no intestino delgado, uma vez que a área de superfície é mais ampla e as membranas são mais permeáveis ( ).